Rilutek 50 mg-Filmtabletten Qualitative und quantitative Zusammensetzung Jede Filmtablette enthält 50 mg Riluzol. Eine vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile fin-den Sie unter Abschnitt Sonstige Bestandteile. Darreichungsform Filmtablette. Kapselförmige weiße Filmtabletten zum Einnehmen mit der einseitigen Gravur “RPR 202”. KLINISCHE ANGABEN Anwendungsgebiete Rilutek wird zur Verlängerung der Lebenserwartung oder zur Hinauszögerung der Zeit bis zum Einsatz der mechanischen Beatmung bei Patienten mit amyotropher Lateralsklerose (ALS) angewendet. Klinische Studien haben gezeigt, daß Rilutek die Überlebenszeit von Patienten mit ALS verlängert (siehe Pharmakodynamische Eigenschaften). Überlebenszeit ist definiert als Zeitraum, in welchem Patienten ohne Intubation zwecks mechanischer Beatmung und ohne Tracheotomie leben können. Es gibt keinen Nachweis, daß Rilutek einen therapeutischen Effekt auf motorische Funktionen, Lungenfunktionen, Faszikulationen, Muskelkraft bzw. auf Symptome infolge des Ausfalls motorischer Funktionen besitzt. Es konnte nicht nachgewiesen werden, daß Rilutek in späteren Krankheitsstadien der ALS wirksam ist. Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rilutek wurde nur bei Patienten mit ALS untersucht. Daher soll Rilutek nicht bei anderen Erkrankungen der Motoneurone angewendet werden. Dosierung, Art und Dauer der Anwendung Die Behandlung mit Rilutek sollte nur von Fachärzten mit Erfahrung in der Behandlung der Erkrankungen von Motoneuronen begonnen werden. Erwachsene oder ältere Patienten: Die empfohlene Tagesdosis beträgt 100 mg (50 mg alle 12 Stunden). Eine weitere Dosissteigerung bringt keine wesentlichen Vorteile. Besondere Patientengruppen: Kinder: Rilutek kann nicht für den Einsatz bei Kindern empfohlen werden, da keine Erfahrungen über die Sicherheit und Wirksamkeit von Rilutek bei neurodegenerativen Erkrankungen von Kindern oder Jugendlichen vorliegen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Rilutek wird nicht für den Einsatz bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion empfohlen, da Studien mit wiederholter Gabe in dieser Patientengruppe nicht durchgeführt worden sind (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Ältere Patienten: Aufgrund der pharmakokinetischen Daten ergeben sich keine speziellen Anweisungen für die Einnahme von Rilutek in dieser Patientengruppe. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: (Siehe Gegenanzeigen und Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung und Pharmakokinetische Eigenschaften). Gegenanzeigen Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Lebererkrankungen oder initiale Transaminasespiegel, die den oberen Normbereich um mehr als das 3fache übersteigen. Schwangere oder stillende Patientinnen. Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung Leberstörungen Patienten, bei denen es in der Anamnese Leberfunktionsstörungen gab, oder bei Patienten mit leicht erhöhten Serumtransaminase- (ALT/SGPT;AST/SGOT bis zum 3fachen der oberen Norm), Bilirubin- und/oder Gamma-Glutamyltransferasespiegeln (GGT) sollte Rilutek mit Vorsicht verordnet werden. Bei erhöhten Anfangswerten in einigen Leberfunktionstests (besonders erhöhtes Bilirubin) sollte von der Anwendung mit Rilutek abgesehen werden (siehe Nebenwirkungen). Aufgrund der Risiken einer Hepatitis sollten vor und während der Therapie mit Riluzol die Serumtransaminasen einschließlich der ALT gemessen werden. Die ALT sollte in den ersten drei Monaten der Therapie jeden Monat, in den darauf folgenden Monaten des ersten Jahres alle drei Monate und später in regelmäßigen Zeitabständen bestimmt werden. Bei Patienten, bei welchen im Verlauf der Behandlung erhöhte ALT-Spiegel auftreten, sollten die Bestimmungen der ALT-Spiegel häufiger erfolgen. Die Therapie mit Riluzol ist abzubrechen, wenn die ALT-Spiegel den oberen Normwert um mehr als das 5fache überschreiten. Es gibt bisher keine Erfahrungen in Bezug auf eine Dosisreduktion oder Reexposition bei Patienten, die eine Erhöhung der ALT um mehr als das 5fache des oberen Normalwertes entwickelten. Eine erneute Gabe von Rilutek bei diesen Patienten kann nicht empfohlen werden. Neutropenie Die Patienten sollten angewiesen werden, beim Auftreten von Fieber ihrem behandelnden Arzt darüber sofort zu berichten. Solche Berichte sollten den Arzt dazu veranlassen, die Zahl der Leukozyten zu überprüfen und im Fall einer Neutropenie die Therapie mit Rilutek abzubrechen (siehe Nebenwirkungen). Beeinträchtigte Nierenfunktion: Bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion wurden bisher keine Studien mit wiederholter Gabe durchgeführt (siehe Abschnitt Dosierung, Art und Dauer der Anwendung). Wechselwirkungen mit anderen Mitteln Bisher wurden keine klinischen Studien durchgeführt, um die Wechselwirkungen von Rilutek mit anderen Medikamenten zu untersuchen. In vitro-Studien, die mit mikrosomalen Fraktionen aus menschlichen Leberzellen durchgeführt wurden, ergaben Hinweise dafür, daß CYP 1A2 das Hauptisoenzym bei der ersten Stufe der oxidativen Metabolisierung von Rilutek ist. Hemmstoffe der CYP 1A2 (z.B. Coffein, Diclofenac, Diazepam, Nicergolin, Clomipramin, Imipramin, Fluvoxamin, Phenacetin, Theophyllin, Amitryptylin und Chinolone) können möglicherweise die Eliminationsrate von Rilutek verringern, während Induktoren der CYP 1A2 (z.B. Zigarettenrauch, auf Holzkohle gegrillte Nahrung, Rifampicin und Omeprazol) die Eliminationsrate von Rilutek beschleunigen können. Schwangerschaft und Stillzeit Rilutek ist während der Schwangerschaft (siehe Abschnitt Präklinische Daten zur Sicherheit) kontraindiziert (siehe Abschnitt Gegenanzeigen). Es liegen keine klinischen Erfahrungen bei Schwangeren vor. Rilutek ist bei stillenden Frauen (siehe Abschnitt Präklinische Daten zur Sicherheit) kontraindiziert (siehe Abschnitt Gegenanzeigen). Es ist nicht bekannt, ob Riluzol in die Muttermilch beim Menschen übertritt. Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen Die Patienten sollten vor der Möglichkeit des Auftretens von Benommenheit oder Schwindel gewarnt und angehalten werden, bei Auftreten dieser Symptome auf das Autofahren oder Bedienen von Maschinen zu verzichten. Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Nebenwirkungen Bei Patienten, die in klinischen Studien der Phase III mit Riluzol behandelt wurden, traten als häufigste Nebenwirkungen Asthenie, Nausea und in Leberfunktionstests Werte außerhalb des Normbereichs auf. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit gemäß der folgenden Konvention angegeben: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis </10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10 000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10 000), unbekannt (Wert kann bei verfügbarer Datenlage nicht ermittelt werden). Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Gelegentlich: Anämie Unbekannt: schwerwiegende Neutropenie (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Erkrankungen des Immunsystems Gelegentlich: anaphylaktische Reaktion, angioneurotische Ödeme (Quincke-Ödem) Erkrankungen des Nervensystems Häufig: Kopfschmerz, Benommenheit, orale Parästhesien und Schläfrigkeit Herzerkrankungen Häufig: Tachykardie Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts Sehr häufig: Nausea Häufig: Diarrhö, Bauchschmerzen, Erbrechen Gelegentlich: Pankreatitis Leber- und Gallenerkrankungen Sehr häufig: Leberfunktionstests außerhalb des Normbereichs. Eine Erhöhung der Alanin-Amino-Transferase (ALT) trat gewöhnlich innerhalb der ersten 3 Monate nach Therapiebeginn mit Riluzol auf. Die Erhöhung war gewöhnlich vorübergehend, und die ALT-Werte fielen unter Fortführung der Therapie mit Riluzol nach 2 – 6 Monaten unter das Doppelte des oberen Normwertes. Dieser Anstieg kann möglicherweise von Gelbsucht begleitet sein (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung). Unbekannt: Hepatitis Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort Sehr häufig: Asthenie Häufig: Schmerzen Überdosierung In einzelnen Fällen wurden neurologische und psychiatrische Symptome, akute toxische Enzephalopathie mit Stupor, Koma und Methämoglobinämie beobachtet. Im Falle einer Überdosierung ist die Therapie symptomorientiert und unterstützend. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN Pharmakodynamische Eigenschaften Pharmakotherapeutische Gruppe: andere Arzneimittel mit Wirkung auf das Nervensystem ATC-Code: N07XX02 Die Pathogenese der amyotrophen Lateralsklerose (ALS) ist bisher nicht vollständig geklärt. Es liegen aber Hinweise vor, daß Glutamat (der wichtigste exzitatorische Neurotransmitter im ZNS) eine Rolle beim Zelluntergang in dieser Erkrankung spielt. Riluzol wirkt vermutlich über die Hemmung der Prozesse, die durch Glutamat vermittelt werden. Der Wirkmechanismus ist unklar. Klinische Studien: In einer Studie wurden 155 zuvor randomisierte Patienten mit 100 mg Rilutek/Tag (50 mg 2mal täglich) oder Placebo behandelt und über 12 – 21 Monate beobachtet. Die Überlebensrate, wie im zweiten Absatz des Abschnittes Anwendungsgebiete definiert, war bei mit Rilutek behandelten Patienten im Vergleich zur Placebogruppe signifikant erhöht. Die mediane Überlebenszeit betrug bei mit Rilutek behandelten Patienten 17,7 Monate gegenüber 14,9 Monaten bei mit Placebo behandelten Patienten. In einer Dosisfindungs-Studie wurden 959 Patienten mit ALS randomisiert, einer der vier Behandlungsgruppen zugeordnet und über 18 Monate beobachtet: Rilutek 50, 100, 200 mg/ Tag oder Placebo. Bei mit 100 mg/Tag Rilutek behandelten Patienten war die Überlebensrate im Vergleich zu Placebo signifikant erhöht. Der Effekt von 50 mg/Tag Rilutek zeigte im Vergleich zu Placebo keine statistische Signifikanz und der Effekt von 200 mg/Tag war vergleichbar mit dem von 100 mg/Tag. Die mediane Überlebenszeit betrug 16,5 Monate bei mit 100 mg Rilutek/Tag behandelten Patienten im Vergleich zu 13,5 Monaten in der Placebogruppe. In einer Studie zur Ermittlung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rilutek bei Patienten in einem späten Krankheitsstadium, die im Parallelgruppen- Design durchgeführt wurde, unterschied sich die Überlebenszeit und die motorische Funktion unter Rilutek nicht signifikant von der Placebogruppe. In dieser Studie hatten die meisten Patienten eine Vitalkapazität von weniger als 60%. In einer Studie zur Ermittlung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Rilutek bei japanischen Patienten, die im Placebo-kontrollierten Doppelblind-Design durchgeführt wurde, wurden 204 zuvor randomisierte Patienten mit 100 mg Rilutek/Tag (50 mg 2mal täglich) oder Placebo behandelt und über 18 Monate beobachtet. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit anhand folgender Kriterien beurteilt: Unfähigkeit, ohne Hilfe zu gehen, Verlust der Funktionen der oberen Gliedmaße, Tracheotomie, Notwendigkeit der mechanischen Beatmung, künstliche Ernährung oder Tod. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Überlebenszeit ohne Tracheotomie zwischen Patienten, die mit Rilutek oder mit Placebo behandelt wurden. Allerdings war die statistische Aussagekraft des Testes dieser Studie zur Entdeckung von Unterschieden zwischen den Behandlungsgruppen gering. Die Metaanalyse die diese Studie und jene, die weiter oben beschrieben wurden, umfaßte ergab einen weniger deutlichen Effekt auf die Überlebenszeit für Rilutek im Vergleich zu Placebo, wenn auch die Unterschiede statistisch signifikant blieben. Pharmakokinetische Eigenschaften Die Pharmakokinetik von Rilutek wurde bei gesunden männlichen Probanden nach Einmalgabe von 25 bis 300 mg und nach Mehrfachgabe von 25 – 100 mg 2mal täglich bestimmt. Rilutek zeigte eine lineare Dosisabhängigkeit der Plasmaspiegel, wobei das pharmakokinetische Profil dosisunabhängig war. Bei wiederholter Gabe (Behandlung mit 50 mg Rilutek 2mal täglich über 10 Tage) kumuliert unverändertes Rilutek im Plasma bis zur 2fachen Konzentration im Vergleich zu Einzelgaben. Steady-state-Plasmaspiegel werden in weniger als 5 Tagen erreicht. Resorption Rilutek wird nach oraler Gabe schnell resorbiert. Maximale Plasmaspiegel wurden innerhalb von 60 – 90 Minuten (Cmax = 173 ±72 (SD) ng/ml) erreicht. Von der applizierten Dosis werden ca. 90% resorbiert. Die absolute Bioverfügbarkeit von Rilutek beträgt 60 ±18%. Eine sehr fettreiche Nahrung verzögert die Geschwindigkeit und das Ausmaß der Resorption von Rilutek und führt zu einer verringerten Bioverfügbarkeit (Reduktion von Cmax um 44% und AUC um 17%). Verteilung Rilutek wird in hohem Maße im Körper verteilt und passiert die Blut-Hirn-Schranke. Das mittlere Verteilungsvolumen von Rilutek beträgt 245 ±69 l (3,4 l/kg KG). Rilutek wird zu etwa 97% an Protein gebunden. Rilutek bindet hauptsächlich an Serumalbumin und Lipoproteine. Metabolismus Unverändertes Rilutek ist die Hauptkomponente im Plasma. Rilutek wird durch Cytochrom P 450 metabolisiert und anschließend glukuronidiert. In-vitro- Studien mit menschlichen Leberpräparaten haben gezeigt, daß das Cytochrom-P450 1A2 das wichtigste am Rilutekmetabolismus beteiligte Iso-Enzym darstellt. Im Urin wurden 3 Phenol-Metabolite, ein Ureido-Metabolit und unverändertes Rilutek identifiziert. Der primäre Metabolisierungsweg von Rilutek ist die Oxidation durch Cytochrom P450 1A2 zu N-Hydroxy-Rilutek (RPR 112512), dem aktiven Hauptmetaboliten von Rilutek. Dieser Metabolit wird rasch zu O- und N-Glukuroniden konjugiert. Elimination Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 9 – 15 Stunden. Rilutek wird hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Die Urin-Gesamtausscheidung beträgt etwa 90% der Dosis. Glukuronide machen mehr als 85% der Metabolite im Urin aus. Nur 2% der Rilutek-Dosis wurde im Urin unverändert wiedergefunden. Besondere Patientengruppen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Zwischen Patienten mit mäßiger oder schwerer chronischer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 10 und 50 ml.min-1) und gesunden Freiwilligen gibt es keinen signifikanten Unterschied in den pharmakokinetischen Parametern nach Einmalgabe von 50 mg Riluzol. Ältere Patienten: In älteren Patienten (>70 Jahre) werden die pharmakokinetischen Parameter von Riluzol durch Mehrfachgabe (Behandlung mit 50 mg Riluzol 2mal täglich über 4 ½ Tage) nicht beeinflußt. Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Die AUC von Rilutek steigt nach Einmalgabe von 50 mg ungefähr um das 1,7fache bei Patienten mit geringer chronischer Leberinsuffizienz und ungefähr um das 3fache bei Patienten mit mäßiger chronischer Leberinsuffizienz. Präklinische Daten zur Sicherheit Weder bei Ratten noch bei Mäusen zeigte Rilutek ein kanzerogenes Potential. Standardtests zur Genotoxizität, die mit Rilutek durchgeführt wurden, verliefen negativ. Untersuchungen mit dem aktiven Hauptmetaboliten von Rilutek ergaben bei zwei In-vitro-Tests positive Ergebnisse. Bei sieben anderen In-vitro- und In-vivo-Standardtests zeigten intensive Untersuchungen kein genotoxisches Potenzial des Metaboliten. Auf Basis dieser Daten und unter Berücksichtigung der negativen Untersuchungen zur Kanzerogenität von Rilutek an Ratten und Mäusen, wird der genotoxische Effekt dieses Metaboliten für Menschen als nicht relevant betrachtet. Reduktionen in den Parametern der Erythrozyten und/oder Veränderungen in den Leberparametern wurden gelegentlich in subakuten oder chronischen Toxizitätsstudien mit Ratten und Affen bemerkt. In Hunden wurde hämolytische Anämie beobachtet. In einer einzelnen Toxizitätsstudie fehlten die Corpora lutea in den Ovarien weiblicher Ratten häufiger in der Behandlungs- als in der Kontrollgruppe. Dieser Befund trat weder in einer anderen Studie noch bei einer anderen Spezies auf. All diese Befunde traten bei Dosierungen auf, die um das 2 bis 10fache höher lagen als die menschliche therapeutische Dosis von 100 mg/Tag. Bei Ratten wurde eine leichte Beeinträchtigung der Fertilität und Reproduktivität bei einer Dosis von 15 mg/kg KG/ Tag festgestellt (die höher als die empfohlene Humandosis ist), wahrscheinlich verursacht durch Sedation und Lethargie. In trächtigen Ratten gelangte 14C-Riluzol über die Plazenta in die Föten. In Ratten führte Riluzol zu einer Abnahme der Trächtigkeitsrate und der Zahl der Implantate bei einer mindestens doppelt so hohen Dosierung im Vergleich zu der systemischen Gabe beim Menschen in der klinischen Behandlung. In Reproduktionsstudien bei Tieren wurden keine Missbildungen festgestellt. 14C-Riluzol ist in der Muttermilch bei Ratten festgestellt worden. PHARMAZEUTISCHE EIGENSCHAFTEN Sonstige Bestandteile Kern: Calciumhydrogenphosphat, mikrokristalline Cellulose, hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Croscarmellose-Natrium. Hülle: Hypromellose, Macrogol 6000, Titandioxid (E 171). Inkompatibilitäten Nicht zutreffend. Dauer der Haltbarkeit 3 Jahre. Besondere Lagerungshinweise Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen Lagerungsbedingungen erforderlich. Art und Inhalt des Behältnisses Rilutek-Filmtabletten sind in opaken PVC/Alu-Blistern verpackt. Jede Packung enthält 56 Filmtabletten (4 Blister mit jeweils 14 Tabletten). Hinweise für die Handhabung Keine besonderen Anforderungen. Zulassungsinhaber: Aventis Pharma, Antony Cedex, Frankreich. Zulassungsnummer: EU/1/96/010/001 Zulassung/Verlängerung: 10. Juni 1996 / 11. Juli 2001. Stand der Information: Juli 2006. Abgabe: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. PKZ: 56 ST RE2 (EKO: Y) [481.50]